【仪表网 研发快讯】中国科学技术大学傅尧教授、陆熹副教授团队与李震宇教授团队合作，在多取代环烷烃立体异构体的发散性合成方面取得重要进展。研究团队通过调控催化剂的电子和立体效应，显著提升了金属氢化物加成烯烃的立体选择性，解决了多取代环烷烃立体异构体精准合成的难题。研究成果8月5日以“Diastereodivergent synthesis of multi-substituted cycloalkanes”为题发表在《自然•化学》上。
 

图1. 多取代环烷烃的立体发散合成
 

　　饱和环烷烃结构广泛存在于各类天然产物及药物分子中。由于环上取代基的空间取向差异(即多个取代基之间的顺式或反式构型差异)，其相应立体异构体在理化性质与生理活性方面存在显著差异。现有合成方法可实现多取代环烷烃类化合物某些特定构型异构体的精准合成。然而，不同的反应类型普遍表现出固有的立体选择性倾向。高选择性地实现多取代环烷烃顺式和反式异构体的发散性合成极具挑战。
 

　　研究团队将弱相互作用控制策略成功应用于多取代环烷烃立体异构体的发散性合成，开发了以双噁唑啉配体/钴和膦噁唑啉配体/钴为基础的两种立体选择性催化体系。两种催化体系均展现出优异的底物普适性，适用于亚甲基环己烷的立体发散氢烷基化反应，还可用于多种天然产物、药物分子的合成或修饰。例如，反应被应用于G蛋白偶联跨膜受体CP-55,940及其立体异构体的高效精准合成。研究发现，在双噁唑啉配体/钴催化体系中，因空间位阻效应主导，金属氢化物偏向赤道向进攻路径，生成热力学非优势构型产物(如1,4-顺式构型产物)。而在膦噁唑啉配体/钴催化体系中，膦基团的苯基与底物之间存在C-H…π弱相互吸引，显著降低了反应能垒，有效抵消了空间位阻影响，强制逆转了反应的立体选择性，生成热力学优势构型产物(如1,4-反式构型产物)。
 

　　审稿人对该项研究工作给予了高度评价：“作者通过调控催化剂的电子特性，实现了对固有选择性的强制逆转，堪称卓著。”该项研究提出了多取代环烷烃立体可控合成的新策略，同时为配体工程精准调控催化剂性质逆转反应固有选择性提供了重要范例。
 

　　论文第一作者为化学高层次人才培养中心博士生李震和精准智能化学全国重点实验室特任副研究员刘德光，通讯作者为傅尧教授和陆熹副教授。该项目得到国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院青年创新促进会的资助和支持。